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Cientistas mostram como mutação causa doença de envelhecimento prematuro e sem cura

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A sobreposição das três estruturas mostra como um elemento estrutural, chamado de "junta" (em inglês knuckle), é crítico para o funcionamento adequado da proteína, é interrompido no mutante doente, mas não na proteína normal ou no mutante benigno. Fornecido pelo Laboratório Nandakumar, da ​​Universidade de Michigan.A sobreposição das três estruturas mostra como um elemento estrutural, chamado de "junta" (em inglês knuckle), é crítico para o funcionamento adequado da proteína, é interrompido no mutante doente, mas não na proteína normal ou no mutante benigno. Fornecido pelo Laboratório Nandakumar, da ​​Universidade de Michigan.Ann Arbor - Cientistas demonstraram como uma mutação em uma proteína específica nas células-tronco provoca uma doença de envelhecimento prematuro incurável chamada disqueratose congênita. Utilizando a tecnologia de edição de gene, eles conseguiram introduzir a mutação em células humanas cultivadas.

Os resultados do estudo fornecem uma droga específica para a doença, disse o autor da pesquisa, Jayakrishnan Nandakumar, professor assistente de Biologia Molecular, Celular e de Desenvolvimento da Universidade de Michigan.

A mutação compromete a função de uma enzima conhecida como telomerase, que alimenta a divisão da célula-tronco, disse ele. As células-tronco devem ser divididas para reparar o tecido velho.

Esta mutação, que ocorre na proteína TPP1 do telômero, faz com que as células-tronco retardem ou parem de se dividir nas pessoas com esta doença rara e incurável. Isto pode causar a ruptura do tecido, envelhecimento prematuro, insuficiência da medula óssea, câncer e até mesmo a morte.

Nandakumar e seus colaboradores da U-M acreditam ser os primeiros a utilizarem a tecnologia de edição do genoma chamado CRISPR / CAS9 para introduzir uma mutação disqueratose congênita em células humanas. A sigla vem do inglês Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, ou seja, Repetições Palindrômicas Curtas Agrupadas e Regularmente Interespaçadas e CRISPR-associada (CAS9)

Esta tecnologia de edição de gene é frequentemente descrita como um par de tesouras moleculares, porque corta o DNA em locais precisos para permitir adições, exclusões e substituições do DNA perto do corte..

O paciente relevante no estudo tinha um gene mutante, mas um outro gene TPP1 normal, que também sofreu com a doença. O grupo de Nandakumar queria saber se a introdução de uma cópia do gene mutante TPP1 em células humanas de cultura, utilizando a tecnologia de edição gene CRISPR/CAS9 também iria comprometer a função da telomerase nessas células. E a introdução surtiu efeito, o que significa que a mutação causou a doença.

"Nós acreditamos que corrigindo a mutação nas células-tronco do paciente vai reverter os sintomas celulares da doença, se e quando essa tecnologia se tornar disponível", disse Nandakumar.

A compreensão de como a mutação TPP1 trabalha também tem implicações para o tratamento de pacientes com câncer, disse ele. Isto porque, enquanto a mutação TPP1 inibe a divisão da célula-tronco em pessoas com disqueratose congênita, o gene TPP1 normal estimula a divisão celular em pessoas com câncer.

O estudo, ""Structural and functional consequences of a disease mutation in the telomere protein TPP1, será publicado na edição online do Proceedings of the National Academy of Sciences, na semana de 31 de outubro.

 

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